В пятницу Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о глобальном испытании, получившем название «Солидарность» (Solidarity), чтобы найти лекарство от опасного респираторного заболевания, вызванного новым коронавирусом. Мера эта поистине беспрецедентная — всеобщая и скоординированная попытка быстро собрать достоверные научные данные на фоне пандемии. Метод исследования, которое охватит многие тысячи пациентов в десятках стран, настолько прост, что в нем смогут принять участие даже больницы, парализованные наплывом пациентов с COVID-19.
Примерно 15% пациентов с COVID-19 имеют тяжелые симптомы, и на фоне переполненных больниц, лечение крайне насущно. Поэтому вместо того, чтобы придумывать с нуля препараты, на чью разработку и тестирование уйдут годы, исследователи и органы общественного здравоохранения стремятся повторно использовать лекарства, уже одобренные для лечения других заболеваний и зарекомендовавшие себя как безопасные. Рассматриваются и неутвержденные препараты, которые хорошо себя показали в лечении двух других смертельных коронавирусов на животных — тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS).
Препараты, которые подавляют или уничтожают новый коронавирус, получивший название SARS-CoV-2, не только спасут жизни тяжело больным, но и могут применяться профилактически, чтобы обезопасить работников здравоохранения и других лиц с высоким риском заражения. Кроме того, лекарство сократит время лечения в отделениях интенсивной терапии, высвобождая критически важные больничные койки.
Ученые предложили для тестирования десятки существующих препаратов, но ВОЗ решила сосредоточиться на четырех наиболее перспективных методах лечения: экспериментальном противовирусном препарате под названием ремдесивир; лекарствам от малярии хлорохину и гидроксихлорохину; комбинированном препарате против ВИЧ лопинавире и ритонавире; и той же самой комбинации плюс интерферон-бета (информационная РНК иммунной системы, которая поможет обезвредить вирусы). Некоторые данные об их использовании на пациентах с COVID-19 уже имеются — так, комбинация препаратов против ВИЧ в небольшом исследовании в Китае провалилась — но ВОЗ считает, что масштабное исследование с большим разнообразием пациентов вполне оправдано.
Регистрировать пациентов в «Солидарности» будет просто. Когда пациент с COVID-19 пройдет отбор, врач может ввести данные пациента прямо на сайте ВОЗ, включая анамнез, который может изменить течение заболевания — например, диабет или ВИЧ-инфекция. Участник должен подписать бумагу о согласии, которая отправится в ВОЗ в электронном виде. Когда врач сообщит, какие именно лекарства доступны в его больнице, сайт привяжет пациента к одному из них.
«Никаких измерений или другой документации не потребуется», — говорит сотрудница Департамента ВОЗ по вакцинам и биологическим препаратам Ана Мария Энао-Рестрепо (Ana Maria Henao-Restrepo). Врачи отметят день, когда пациент покинул больницу или скончался, продолжительность пребывания в больнице и потребность в кислороде или вентиляции, объясняет она. «Вот и всё».
Методика исследования не двойная слепая — золотой стандарт в медицинских исследованиях — поэтому возможен эффект плацебо, ведь пациенты будут знать, что получают перспективный препарат. Как объясняет ВОЗ, пришлось пойти на компромисс между научной строгостью и скоростью. По словам Энао-Рестрепо, замысел «Солидарности» появился менее двух недель назад, и агентство надеется, что уже на следующей неделе заработают вспомогательные центры управления документацией и данными. «Мы укладываемся в рекордно короткие сроки», — говорит она.
Биоэтику из медицинского центра Лангоне при Нью-Йоркском университете Артуру Каплану (Arthur Caplan) метод исследования нравится. «Никто не хочет нагружать врачей на передовой эпидемии, они и без того перегружены и сильно рискуют», — говорит Каплан. Менее загруженные больницы смогут регистрировать еще и данные о развитии заболевания, замеряя вирусную нагрузку в организме, предполагает Каплан. Но для общественных больниц простые результаты, которые запрашивает ВОЗ, — единственные актуальные на данный момент данные, считает вирусолог Кристиан Дростен (Christian Drosten) из клиники Берлинского университета «Шарите» (Charité): «Мы действительно мало знаем об этой болезни, и не можем с уверенностью сказать, что значит, например, снижение вирусной нагрузки в горле».
В воскресенье Французский национальный институт здоровья и медицинских исследований (INSERM) объявил, что будет координировать дополнительное исследование в Европе под названием «Дискавери» (Discovery, «Открытие»). Оно будет устроено по примеру ВОЗ и включит в себя 3 200 пациентов минимум из семи стран, в том числе 800 из Франции. Испытываться будут те же лекарства, за исключением хлорохина. Другие страны или больницы могут организовать свои дополнительные исследования, говорит Энао-Рестрепо. Они смогут провести дополнительные вирусологические исследования, газовый или химический анализ крови и сделать снимки легких. «Хотя хорошо организованные дополнительные исследования по истории болезни и ее последствиям пробных методов лечения вполне могут быть самоценными, в число основных требований они не входят», — говорит она.
По словам Энао-Рестрепо, список лекарств, подлежащих первостепенному тестированию, составила для ВОЗ группа ученых, оценивающая фактические данные о будущем лечении. Группа подобрала препараты с наибольшим шансом на успех, чья безопасность подтверждается предыдущими использованиями, и которые, судя по всему, будут доступны в количествах, достаточных для лечения значительного числа пациентов — если исследование даст положительные результаты.
Вот лекарства, которые будут тестироваться в ходе «Солидарности»:
Ремдесивир
Новый коронавирус даст этому препарату еще один шанс проявить себя. Изначально разработанный компанией «Гилеад» (Gilead) для борьбы с лихорадкой Эбола и родственными вирусами, ремдесивир останавливает репликацию вируса, подавляя ключевой вирусный фермент, РНК-зависимую РНК-полимеразу (она же РНК-репликаза).
Исследователи протестировали ремдесивир в прошлом году во время вспышки Эболы в Демократической Республике Конго вместе с тремя другими препаратами. Никакого эффекта он не дал (в отличие от двух других). Однако фермент, на который он нацелен, похож на другие вирусы, и в 2017 году исследователи из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле в ходе исследований in vitro (в пробирке) и in vivo (на подопытных животных) доказали, что препарат подавляет коронавирусы, вызывающие SARS и MERS.
Первый случай COVID-19 в Соединенных Штатах — молодой человек из округа Снохомиш, штат Вашингтон — получил ремдесивир, когда его состояние ухудшилось. На следующий же день оно снова улучшилось, как явствует из истории болезни в Медицинском журнале Новой Англии (NEJM). Ремдесивир получал и пациент из Калифорнии, про которого врачи считали, что он не выживет, — и выздоровел.
Отдельные случаи еще не доказывают, что препарат безопасен и эффективен. Однако изо всех препаратов «Солидарности» ремдесивир «обладает наилучшим потенциалом для использования в клиниках», считает Цзян Шибо из Фуданьского университета в Шанхае, который долгое время работал над антикоронавирусной терапией. Цзяну особенно нравится, что, похоже, можно назначать высокие дозы препарата, не вызывая токсичности.
Хлорохин и гидроксихлорохин
На пятничной пресс-конференции президент Дональд Трамп назвал хлорохин и гидроксихлорохин «кардинальным переломом». «У меня хорошие предчувствия», — сказал Трамп. Его замечания уже привели к резкому росту спроса на противомалярийные препараты, которым уже несколько десятилетий. («Мне это напоминает ажиотаж вокруг туалетной бумаги: все резко побежали в магазин», — комментирует Каплан.)
Научная группа ВОЗ, курирующая «Солидарность», поначалу решила эти два препарата исключить, но на собрании в Женеве 13 марта передумала, поскольку во многих странах этим лекарствам «уделялось пристальное внимание», как явствует из доклада рабочей группы ВОЗ, изучающей лекарственный потенциал. Поэтому «необходимость изучения появляющихся фактических данных для обоснования решения о его потенциальной роли» обусловил широкий интерес.
Имеющихся данных пока немного. Препараты работают за счет снижения кислотности в эндосомах — эти внутриклеточные органеллы поглощают внешний материал, и через них проникают внутрь некоторые вирусы. Но главный вход для SARS-Cov-2 другой — он использует так называемый шиповидный белок, прикрепляясь к рецептору на поверхности клеток человека. Исследования на клеточной культуре показали, что хлорохины обладают некоторой активностью в отношении SARS-CoV-2, но необходимые дозы, как правило, высоки и могут вызвать серьезную токсичность.
Обнадеживающие результаты клеточных исследований с хлорохинами против двух других вирусных заболеваний, денге и чикунгуньи, в рандомизированных клинических исследованиях не подтвердились. Низшие приматы, зараженные чикунгуньей, чувствовали себя даже хуже, получая хлорохин. «Исследователи пробовали этот препарат на вирусе за вирусом, но на людях он не сработал. Необходимая доза слишком высока», — говорит Сюзанна Херольд (Susanne Herold), эксперт по легочным инфекциям Гиссенского университета в Германии.
Результаты на пациентах с COVID-19 пока смутные. Китайские исследователи, сообщившие о лечении хлорохином более 100 пациентов, рассказали о его преимуществах в статье в BioScience, однако данные, на которые она опирается, опубликованы так и не были. Всего хлорохин или гидроксихлорохин применялся в 20 китайских исследованиях COVID-19, отмечает ВОЗ, но их результаты трудно найти. «ВОЗ работает с китайскими коллегами в рамках миссии в Женеве и получила гарантии улучшения сотрудничества. Тем не менее, никаких данных по исследованиям хлорохина предоставлено не было».
Французские исследователи тоже опубликовали исследование о лечении гидроксихлорохином 20 пациентов с COVID-19. Они заклчюили, что препарат значительно снижает вирусную нагрузку в носовых мазках. Но это было не рандомизированное контролируемое исследование, и о летальных исходах в нем не сообщалось. В руководстве, опубликованном в пятницу, Американское общество реаниматологов заявило, что «достаточных оснований рекомендовать хлорохин или гидроксихлорохин при лечении тяжелых больных COVID-19» нет.
Тот же гидроксихлорохин может принести больше вреда, чем пользы. Препарат имеет целый ряд побочных эффектов и в редких случаях может привести к сердечной недостаточности. Так как больные-сердечники более подвержены риску тяжелой формы COVID-19, это не может не беспокоить, говорит Дэвид Смит (David Smith), врач-инфекционист Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Это предупреждающий сигнал, но провести испытание все равно нужно», — говорит он. Наконец, спешка с применением препарата против COVID-19 может осложнить лечение пациентов с ревматоидным артритом или малярией.
Ритонавир / лопинавир
Этот комбинированный препарат, продаваемый под торговой маркой «Калетра», был одобрен в США в 2000 году для лечения ВИЧ-инфекций. Компания Abbott Laboratories разработала лопинавир специально для подавления протеазы ВИЧ, важного фермента, который расщепляет длинную белковую цепь на пептиды для сборки новых вирусов. Поскольку лопинавир быстро расщепляется в организме человека нашими собственными протеазами, вместе с ним прописываются низкие дозы ритонавира, другого ингибитора протеазы, который продлевает его действие.
Препарат подавляет и протеазу других вирусов, в частности коронавирусов. Он хорошо себя показал на мартышках, инфицированных вирусом MERS, и тестировался на пациентах с SARS и MERS, хотя результаты этих испытаний неоднозначны.
Первое испытание с COVD-19, однако, оптимизма не добавило. Врачи в китайском Ухане взяли 199 пациентов и разделили их на две группы. Одной они давали по две таблетки лопинавира/ритонавира два раза в день помимо стандартного лечения, другая же получала только стандартное лечение. Никакой существенной разницы между группами не обнаружено, сообщили врачи в Медицинском журнале Новой Англии 15 марта. Но авторы предупреждают, что пациенты были в тяжелом состоянии — свыше пятой части из них умерла, и поэтому лечение, возможно, началось слишком поздно. Хотя препарат в целом безопасен, он может взаимодействовать с препаратами, которые обычно назначаются тяжелым пациентам, и врачи предупреждают, что это чревато значительным повреждением печени.
Ритонавир / лопинавир + интерферон бета
Последнее подразделение «Солидарности» испробует сочетание комбинированного препарата с интерфероном-бета, молекулой, контролирующей воспаление в организме. Это сочетание тоже дало эффект на мартышках, инфицированных MERS. Комбинация из трех препаратов в настоящее время тестируется на пациентах с MERS в Саудовской Аравии, и это первое рандомизированное контролируемое исследование по этой болезни.
Но использование интерферона-бета на пациентах с тяжелой формой COVID-19 рискованно, говорит Херольд. «Если его давать на поздней стадии заболевания, это может вместо помощи привести к серьезному повреждению тканей», — предупреждает она.
Тысячи пациентов
Формат «Солидарности» может измениться в любое время. Глобальная комиссия по мониторингу безопасности данных будет отслеживать промежуточные результаты и решит, имеет ли тот или иной препарат явный эффект, и если нет, исключит его. Кроме того, в исследование могут добавится еще несколько препаратов — в том числе противогриппозный препарат фавипиравин производства японской компании Toyama Chemical.
Энао-Рестрепо говорит, что для надежности результатов придется набрать несколько тысяч пациентов. Уже зарегистрировались Аргентина, Иран, Южная Африка и ряд других неевропейских стран. Еще ВОЗ надеется провести на основе того же базового протокола профилактические испытания, чтобы защитить работников здравоохранения от инфекции, говорит Энао-Рестрепо.
Как сообщается сегодня в пресс-релизе Французского национального института здоровья и медицинских исследований, в европейское испытание «Дискавери» войдут пациенты из Франции, Испании, Великобритании, Германии и стран Бенилюкса. Руководить испытанием будет руководить Флоранс Адер (Florence Ader), исследователь-инфекционист Университетского госпитального центра в Лионе.
По словам Энао-Рестрепо, проводить тщательные клинические испытания во время вспышки заболевания проблематично, но это лучший способ добиться успеха в борьбе с вирусом: «Важно быстро получить ответы и выяснить, что работает, а что нет. Поэтому мы считаем, что лучший способ — это метод случайного отбора».
Кай Купфершмидт, Джон Коэн
